Bệnh bạch cầu Lympho mạn

Bệnh bạch cầu lympho mạn (BCLPM) là một bệnh tăng sinh ác tính bạch cầu lympho trưởng thành về hình thái học, có xu hướng tích lũy ở trong máu ngoại vi, tủy xương, hạch, lách và gan dẫn đến suy giảm chức năng tủy xương và phì đại các cơ quan nói trên. Trong số các trường hợp mắc bệnh, 98% thuộc dòng lympho B và chỉ có 2% thuộc dòng lympho T.

1. ĐẠI CƯƠNG

Bệnh chủ yếu gặp ở phương Tây, tỉ lệ mắc hàng năm ở Hoa Kỳ từ 1,8 đến 3/100.000 dân, chiếm 20% số bệnh nhân bị bệnh bạch cầu. Ở phương Đông, bệnh ít gặp hơn. Tại Trung Quốc, Nhật Bản và Việt Nam bệnh chỉ chiếm khoảng 5% số trường hợp bị bệnh bạch cầu. Bệnh ít thấy ở người dưới 30 tuổi, tuổi trung bình lúc chẩn đoán là 64. Sau lứa tuổi này, tỉ lệ mắc tăng dần. Tỉ lệ nam : nữ xấp xỉ 2 : 1.

Bệnh BCLPM không liên quan đến tiếp xúc phóng xạ. Hiện chưa có bằng chứng về nguyên nhân vi rút retro của bệnh. Tính gia đình của BCLPM cũng được báo cáo. Những người ở mức huyết thống thứ nhất của bệnh nhân BCLPM có nguy cơ bị bệnh này và các bệnh ác tính khác thuộc hệ lympho tăng gấp 3 lần so với dân số chung.

2. CHẨN ĐOÁN VÀ ĐÁNH GIÁ BILAN

2-1. Lâm sàng

BCLPM thường xuất hiện một cách âm thầm với giai đoạn không có triệu chứng khá dài. Chính vì vậy, có đến 25-30% trường hợp được phát hiện tình cờ qua xét nghiệm công thức bạch cầu cho một bệnh khác hoặc trong khi khám sức khỏe định kỳ.
Sau thời kỳ không có triệu chứng nói trên, bệnh nhân có thể bắt đầu yếu mệt, giảm sức lao động, suy nhược. Bệnh nhân hay bị nhiễm vi khuẩn, vi rút tái diễn nhiều lần.
Giai đoạn muộn hơn, bệnh có biểu hiện bằng sút cân và hạch to. Hạch to là triệu chứng và dấu hiệu được lưu tâm đặc biệt. Vị trí hay gặp ở cổ, thượng đòn và nách. Hạch thường chắc, di động, không đau. Một số ít trường hợp hạch tạo khối lớn, chèn ép gây phù chi, cản trở đường mật, đường tiết niệu, hoặc đường hô hấp. Khoảng 50% số trường hợp có lách và gan to với mức độ nhẹ và vừa phải. Sốt ít khi gặp trong BCLPM. Xuất huyết dưới da cũng đôi khi gặp ở một số trường hợp hạ tiểu cầu nặng.

2-2. Cận lâm sàng

2-2-1. Công thức máu (hoặc huyết đồ)

Bạch cầu thường tăng từ 15.000 đến 200.000 / mm3. Hồng cầu và tiểu cầu bình thường hoặc giảm nhẹ. Mức độ giảm tùy theo giai đoạn bệnh.
Trong công thức bạch cầu, lympho tăng từ 5.000 đến 15.000/ mm3 (bình thường không quá 4000/ mm3) và chiếm tới 70-95% số lượng bạch cầu. Trên phiến đồ máu ngoại vi thấy tràn ngập các lympho bào có hình dạng tương đối bình thường.

2-2-2. Chọc hút tủy (tủy đồ)

Thấy tủy xương bị xâm nhập các lymphô nhỏ, biệt hóa cao, chiếm từ 40-50% số tế bào tủy.

2-2-3. Sinh thiết tủy xương

Sinh thiết tủy không những cho chẩn đoán xác định mà còn giúp tiên lượng bệnh. Cấu trúc tủy bị biến đổi do sự xâm nhập các lymphô theo một số dạng khác nhau với tiên lượng khác nhau.

2-2-4. Phân tích tế bào dòng chảy (flow cytometry)

Là phương pháp sử dụng kháng thể đơn dòng gắn huỳnh quang để xác định các kháng nguyên bề mặt tế bào. Mỗi loại tế bào lymphô (như tế bào lành, tế bào tóc, tế bào trong BCLPM,v.v.) có những bộ kháng nguyên đặc trưng. Phương pháp giúp chẩn đoán phân biệt chính xác BCLPM với các bệnh khác như u lymphô ác tính không Hodgkin loại lymphô bào nhỏ, u lymphô ác tính chuyển dạng lymphô cấp và các bệnh bạch cầu khác.

2-2-5. Sinh thiết hạch

Hạch bị xâm nhập lan tỏa các lymphô bào nhỏ giống với hạch trong u lymphô ác tính không Hodgkin loại lymphô bào nhỏ (WF1).

2-2-6. X-quang ngực hoặc chụp cắt lớp ngực

Có thể phát hiện các hạch trung thất, rốn phổi … ở một số trường hợp.

2-2-7. Siêu âm ổ bụng hoặc chụp cắt lớp ổ bụng-khung chậu

Có thể đánh giá mức độ xâm lấn của bệnh vào các cơ quan nhất là tình trạng và kích thước của gan, lách, hạch ổ bụng.

2-2-8. Chụp bạch mạch

Nhằm phát hiện thêm các hạch sau phúc mạc. Chụp bạch mạch có thể phát hiện được hạch sau phúc mạc. Khoảng 20-30% số bệnh nhân không có hạch ngoại vi.

2-2-9. Các xét nghiệm sinh hóa

Chức năng gan : AST, ALT, Bilirubin …
Chức năng thận : Urê, Creatinin huyết.
Xét nghiệm nồng độ của lactate dehydrogenase (LDH)

2-2-10. Các xét nghiệm khác

Nồng độ b2-microglobulin.
Xét nghiệm Coombs.
Điện di protein, điện di miễn dịch.
Định lượng globulin miễn dịch.
Di truyền học tế bào, phản ứng lai tại chỗ huỳnh quang (FISH) nếu có điều kiện.

2-3. Các điểm căn bản để chẩn đoán

Tăng lymphô trong máu ngoại vi (³ 4000/mm3) trong ít nhất 4 tuần liên quan với tăng lymphô trong tủy xương (>40%) hoặc sinh thiết tủy xương hoặc sinh thiết hạch phù hợp với BCLPM.

Nhiều hạch to có thể kèm theo lách to, gan to.

Bệnh nhân thường >50 tuổi.

3. XẾP GIAI ĐOẠN

Hiện nay, trên thế giới và nước ta vẫn đang áp dụng hệ thống xếp giai đoạn cho BCLPM theo Rai và Binet. Đây là hai hệ thống xếp giai đoạn đơn giản, dễ áp dụng cho mọi cơ sở y tế và rất có ý nghĩa trong thái độ xử trí cũng như tiên lượng bệnh.

Hệ thống xếp giai đoạn theo Rai

Giai đoạn	Đặc điểm	Thời gian sống trung bình (năm)
0	Chỉ tăng lymphô (ở máu và tủy)	> 10
1	Tăng lymphô và hạch to	> 8
2	Tăng lymphô và lách to. Hạch có thể to hoặc không	6
3	Tăng lymphô và thiếu máu (Hemoglobin Hạch, gan, lách có thể to hoặc không	2
4	Tăng lymphô và giảm tiểu cầu (Tiểu cầu < 100.000 /mm³) thiếu máu có thể có hoặc không. Hạch, gan, lách có thể to hoặc không	2

Hệ thống xếp giai đoạn theo Binet

Giai đoạn	Đặc điểm	Thời gian sống trung bình (năm)
A	Số vùng bị xâm lấn *^()** dưới 3. Không thiếu máu và giảm tiểu cầu.	> 10
B	Số vùng bị xâm lấn từ 3 trở lên. Không thiếu máu và giảm tiểu cầu.	6
C	Thiếu máu (Hemoglobin < 10g/dl) và/ hoặc giảm tiểu cầu (tiểu cầu < 100.000/ mm³).	2

(*) vùng bị xâm lấn gồm : hạch cổ, hạch nách, hạch bẹn – đùi và gan, lách.

4. THEO DÕI VÀ ĐIỀU TRỊ

4-1. Theo dõi giai đoạn sớm

BCLPM ở giai đoạn sớm (0,1,2 theo Rai và A,B theo Binet) hầu như không cần điều trị. Việc điều trị bằng các thuốc hóa chất ở giai đoạn này có thể còn làm thời gian sống của bệnh nhân giảm đi.

Bệnh nhân chỉ cần được theo dõi sát về lâm sàng và xét nghiệm. Đặc biệt lưu ý đến các yếu tố sau:

* Lâm sàng:

Kích thước của hạch, gan, lách.
Số lượng hạch to.

* Xét nghiệm :

Số lượng bạch cầu, đặc biệt là số lượng và tỉ lệ % của lymphô bào.
Có hiện tượng non hóa các lymphô bào không?
Mức độ thiếu máu và giảm tiểu cầu.

4-2. Điều trị khi bệnh tiến triển

Việc điều trị chỉ nên bắt đầu khi bệnh nhân có các biểu hiện sau:
Hoặc hạch to gây các rối loạn chức năng các cơ quan : gây liệt, gây đau, gây tắc …
Hoặc lách to gây khó thở, đầy tức khó chịu.
Hoặc có các diễn biến toàn thân nặng lên: sút cân (>10% trong vòng 6 tháng), mệt mỏi nhiều, sốt (trên 380C trong hơn 2 tuần).
Hoặc có các biến đổi về huyết học:
Bạch cầu lymphô tăng quá cao hoặc có hiện tượng non hóa (ví dụ chuyển thành prolymphocyte), hoặc bạch cầu lymphô tăng hơn 50% trong 2 tháng hoặc thời gian nhân đôi số lượng ước tính dưới 6 tháng.
Thiếu máu (Hb < 11g/dl).
Giảm tiểu cầu (tiểu cầu < 100.000/ mm3).

4-2-1. Điều trị thiếu máu tan máu tự miễn hoặc giảm tiểu cầu miễn dịch

Trong BCLPM hay xảy ra các biểu hiện của bệnh tự miễn gây thiếu máu, tan máu hoặc giảm tiểu cầu. Nếu chỉ có hiện tượng này xảy ra thì chỉ nên điều trị cho bệnh nhân bằng các phác đồ cho bệnh tự miễn, chưa cần sử dụng tới hóa chất.
Thuốc cơ bản trong điều trị tan máu tự miễn và giảm tiểu cầu miễn dịch là prednisone 60-100mg/ngày trong 3-6 tuần cho đến khi hiện tượng tan máu giảm xuống, sau đó sẽ giảm liều dần. Cyclosporin A một thuốc ức chế miễn dịch, cũng có hiệu quả cả trong trường hợp kháng với steroid. Một số trường hợp có thể cần thiết phải cắt lách hoặc tia xạ vào lách.

4-2-2. Điều trị hóa chất

Phác đồ được sử dụng nhiều cho bệnh nhân BCLPM là phối hợp chlorambucil và prednisolon. Tỉ lệ đáp ứng ở các nghiên cứu khác nhau dao động từ 38% – 74% và thời gian sống trung bình khoảng 5 năm.
Phác đồ CVP (hay còn gọi là COP) cũng cho tỉ lệ đáp ứng và thời gian sống tương đương với phác đồ chlorambucil + prednisolon. Phác đồ không những có hiệu quả khi điều trị các bệnh nhân mới (chưa điều trị) mà còn có tác dụng cả với các bệnh nhân trước đó đã điều trị bằng chlorambucil + prednisolon. Độc tính với tủy xương của phác đồ CVP cũng cao hơn chlorambucil + prednisolon.
Phác đồ CHOP cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn nhưng thời gian sống sau điều trị không khác với các phác đồ nói trên là bao. Phác đồ được sử dụng khi bệnh tiến triển mạnh, cần sự lui bệnh nhanh.
Các dẫn chất purine : Các thuốc này thường được sử dụng theo phác đồ một hóa chất. Các phác đồ phối hợp thuốc thuộc nhóm này với các thuốc khác đang còn trong nghiên cứu. Hiện có 3 thuốc sau:
Fludarabine
Cladribine
Pentostatin

Trong đó, fludarabine tỏ ra có hiệu quả cao nhất và được coi là thuốc có tác dụng nhất trong điều trị vớt vát. Gần đây, nhiều nơi đã điều trị hoá chất bắt đầu bằng fludarabine đơn thuần hoặc phối hợp với các thuốc khác.

4-2-3. Kháng thể đơn dòng

Alemtuzumab là kháng thể đơn dòng chống CD52 có mặt trên cả tế bào B và tế bào T. Hiện thuốc đã được công nhận trong điều trị BCLPM tế bào B kháng với các thuốc hoá chất. Do thuốc ức chế tế bào T, nguy cơ nhiễm trùng khá cao nên phải sử dụng các thuốc kháng sinh và kháng vi-rút kèm theo.
Rituximab là kháng thể đơn dòng đặc hiệu với CD20. CD20 bộc lộ ít hơn trên tế bào BCLPM so với u lymphô ác tính do đó rituximab đem lại lợi ích thấp hơn khi điều trị BCLPM. Khi sử dụng điều trị ban đầu cho BCLPM, rituximab cho tỷ lệ đáp ứng 51% với đáp ứng hoàn toàn 4%. Phối hợp rituximab với hoá chất cho kết quả cao hơn khi sử dụng riêng rẽ từng loại.

4-2-4. Tia xạ

Trong các trường hợp hạch quá to gây đau, gây chèn ép, bít tắc hoặc làm biến dạng ảnh hưởng đến thẩm mỹ, hoặc lách to gây khó chịu cho bệnh nhân thì cần tia xạ tại chỗ (liều thấp : 20 Gy) để giảm bớt triệu chứng.
Tia xạ vào lách còn có tác dụng giảm số lượng bạch cầu máu ngoại vi và cải thiện tình trạng thiếu máu.

4-2-5. Các biện pháp điều trị hỗ trợ

a- Chống nhiễm trùng

Bệnh nhân bị BCLPM hay bị nhiễm trùng cơ hội trong đó giảm gammaglobulin máu là yếu tố làm tăng nguy cơ.

Vì vậy các bệnh nhân hay bị nhiễm trùng tái diễn nên được dùng kháng sinh dự phòng. Dự phòng bằng globulin miễn dịch truyền tĩnh mạch.

b- Truyền máu hoặc các sản phẩm từ máu

Có vai trò hỗ trợ cho tất cả các phương pháp điều trị BCLPM và chỉ áp dụng khi cần thiết.

c- Sử dụng các yếu tố kích thích

Làm tăng sinh bạch cầu hạt G-CSF, GM-CSF góp phần tăng hiệu quả điều trị hóa chất.

d- Gạn bạch cầu

Có tác dụng làm giảm số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi, giảm bớt sự cản trở sản sinh hồng cầu và tiểu cầu. Biện pháp này được chỉ định khi bạch cầu máu ngoại vi tăng cao hoặc ở những bệnh nhân bị suy tủy sau dùng hóa chất mà bệnh vẫn không thoái lui. Gạn bạch cầu chỉ có tác dụng cải thiện tạm thời, không được coi là biện pháp điều trị triệt để.

4-2-6. Các phương pháp điều trị khác

a- Ghép tế bào gốc tạo máu

Có thể thực hiện một trong hai phương pháp : Ghép tế bào gốc dị gien hoặc ghép tế bào gốc tự thân.

Ghép tế bào gốc được thực hiện tốt hơn ở các bệnh nhân < 60 tuổi.

Tỉ lệ tử vong do ghép còn khá cao.

Các bệnh nhân sau ghép tế bào gốc có thể kéo dài được thời gian sống (40% đạt được thời gian sống 4 năm không tái phát).

b- Interferon alpha

Interferon alpha (IFN-a) làm giảm số lượng lymphô bào và cho đáp ứng một phần ở giai đoạn sớm, không có hiệu quả khi bệnh tiến triển. Thuốc có thể dùng điều trị duy trì sau khi bệnh lui với hoá chất.

4-2-6. Một số phác đồ hóa chất điều trị bệnh bạch cầu lymphô mạn :

a- Chlorambucil + Prednisolon:

Chlorambucil 0,3mg/kg/ ngày. Uống từ ngày 1 đến ngày 5.

Prednisolon 40mg/ m2 / ngày . Uống từ ngày 1 đến ngày 5

Mỗi tháng dùng 1 đợt.

b- CVP:

Cyclophosphamide 300mg/m2/ ngày. Uống từ ngày 1 đến ngày 5

Vincristin 1mg/m2. Truyền tĩnh mạch ngày 1

Prednisolon 40mg/ m2 / ngày. Uống từ ngày 1 đến ngày 5

Mỗi tháng dùng 1 đợt.

c- CHOP:

Cyclophosphamide 300mg/m2/ ngày. Uống từ ngày 1 đến ngày 5

Vincristin 1mg/m2 . Truyền tĩnh mạch ngày 1

Prednisolon 40mg/m2 /ngày. Uống từ ngày 1 đến ngày 5

Doxorubicin 25mg/ m2 . Truyền tĩnh mạch ngày 1.

Mỗi tháng dùng 1 đợt.

d- Fludarabine:

Fludarabine 25mg/ m2/ ngày x 5 ngày .

Mỗi tháng dùng 1 đợt.

e- Pentostatin:

Pentostatin 4mg/ m2 / tuần x 3 tuần, sau đó cách 2 tuần dùng 1 đợt.

5. TIÊN LƯỢNG

Ngoài giá trị tiên lượng của giai đoạn bệnh nói trên, một số yếu tố khác cũng có ý nghĩa tiên lượng. Sự có mặt của các yếu tố sau đi cùng với tiên lượng xấu:

Xâm nhập tuỷ xương lan toả.
Thời gian nhân đôi của lymphô bào nhanh (
Tuổi cao
Nam giới
Có các bất thường về nhiễm sắc thể.
Nồng độ b2-microglobulin, LDH tăng.
Bộc lộ CD38 trên tế bào bệnh bạch cầu.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Nguyễn Bá Đức. Bệnh bạch cầu kinh thể lymphô. Bài giảng ung thư học. Nhà xuất bản y học 1997: 283-286.
Nguyễn Bá Đức. Bệnh bạch cầu lymphô mạn. Hoá chất điều trị bệnh ung thư. Nhà xuất bản y học 2003: 221-227.
Binet J-L, Auquier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48:198.
Boogaerts MA, Van Hoof A, Catovsky D, et al. Activity of oral fludarabine phosphate in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2001;19(22):4252.
Cortes J, O’Brien S, Loscertales J, et al. Cyclosporin A for the treatment of cytopenia associated with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2001;92:2016.
Dreger P, Montserrat E. Autologous and allogeneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2002;16:985.
Jemal A, Murray T, Samuels A, et al. Cancer statistics, 2003. CA Cancer J Clin 2003;53:5.
Leporrier M, Chevret S, Cazin B, et al. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001;98(8):2319.
Mauro FR, Foa R, Cerretti C, et al. Autoimmune hemolytic anemia in chronic lymphocytic leukemia: clinical, therapeutic, and prognostic features. Blood 2000;95(9):2786.
Montserrat E, Rozman C. Chronic lymphocytic leukemia: prognostic factors and natural history. Baillieres Clin Haematol 1993;6:849.
Moreton P, Hillmen P. Alemtuzumab therapy in B-cell lymphoproliferative disorders. Semin Oncol 2003;30(4):493.
O’Brien SM, Kantarjian H, Thomas DA, et al. Rituximab dose-escalation trial in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2001;19:2165.
O’Brien SM, Kantarjian HM, Thomas DA, et al. Alemtuzumab as treatment for residual disease after chemotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2003;98(12):2657.
Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46:219.

CHỦ ĐỀ ĐANG XEM: